Гемофилия — одно из наследственных нарушений свертывания крови (коагулопатий), занимает второе место после болезни Виллебранда по частоте выявления. Возможности лечения гемофилии менялись по мере развития медицины от полной неспособности помочь больному до пожизненной заместительной терапии препаратами факторов свертывания крови. В ХХ веке болезнь перестала быть загадочной, а зачастую и смертельной. Сегодня для этого полностью расшифрованного в результате генетических и молекулярно-биологических исследований состояния существует простое, рациональное и эффективное лечение.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Эпидемиологические аспекты гемофилии хорошо изучены. Результаты таких исследований многократно публиковались в России и за рубежом. В большинстве стран заболеваемость гемофилией А (дефицит фактора VIII, антигемофильного глобулина) и В (дефицит фактора IX, фактора Кристмаса) составляет соответственно один случай на 10 000 и 50 000 мальчиков, рожденных живыми. Нарушения, распространенность которых не превышает 1:10 000 населения, называются редкими. Таким образом, гемофилия относится к редким заболеваниям.

Случаи гемофилии могут быть семейными с определенной мутацией в гене, кодирующем фактор VIII/IX, и спорадическими — с точечной мутацией гена, кодирующего фактор VIII/IX, которая затрагивает один нуклеотид, делецией частей гена, мутацией, нарушающей регуляцию активности гена, кодирующего фактор VIII/IX. Количество спорадических мутаций способно достигать 30–40%.

ДАННЫЕ РЕГИСТРА

Регистр больных гемофилией в РФ на 25.10.2018 содержал сведения о 7433 пациентах, из них с гемофилией А — 6525 человек. Примерно у 400 пациентов была ингибиторная форма заболевания. Ингибитор преимущественно появлялся у детей и молодых людей до 20 лет.

Регистр позволяет не только провести эпидемиологические исследования, но и обосновать объем специализированной помощи больным гемофилией. Это важно для практики, ведь пожизненная заместительная терапия факторами свертывания крови стоит дорого. Например, затраты на амбулаторное лечение больного с тяжелым течением гемофилии А — 103 870 долл. в год. Терапия в стационаре и лечение ингибиторной формы гемофилии еще более затратны.

ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ

Диагностика и лечение нарушений гемостаза требуют от врачей специальных знаний, которые гематолог может получить в системе непрерывного медицинского образования и на сертификационных циклах для специалистов. В дальнейшем планируется введение аккредитации и самостоятельного изучения материала по специальным образовательным модулям.

Большим достижением стало создание группой специалистов и утверждение Минздравсоцразвития России 30 декабря 2005 г. "Протокола ведения больных. Гемофилия", опубликованного в журнале "Проблемы стандартизации в здравоохранении" в 2006 г., а затем выпущенного отдельным изданием. Позднее на основе этого документа был подготовлен ГОСТ Р52600.3–2008 "Гемофилия" и приказ № 705 от 14 ноября 2007 г. "Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с наследственным дефицитом фактора свертывания крови VIII, дефицитом фактора свертывания крови IX, болезнью Виллебранда".

Эти документы решили ряд задач:

• установили единые требования к диагностике и лечению больных гемофилией;
• рекомендовали алгоритмы диагностики и лечения;
• определили набор препаратов для лечения гемофилии;
• унифицировали расчеты стоимости медицинской помощи;
• сформировали лицензионные требования и условия осуществления медицинской деятельности;
• осуществили контроль объема, доступности и качества медицинской помощи, оказываемой больному в медицинском учреждении в рамках государственных гарантий обеспечения граждан бесплатной медицинской помощью.

В протоколе содержатся все необходимые требования и рекомендации по ведению пациентов с указанными заболеваниями, приводятся образцы документации, определены контролирующие организации. Принципиально важно включение в протокол профилактического и домашнего лечения. Больные тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии (дети с 14 лет) после соответствующего обучения и получения письменного информированного согласия могут самостоятельно распознавать ранние признаки кровотечений и вводить необходимое количество концентратов факторов свертывания крови дома.

ИСТОРИЧЕСКИЙ ЭКСКУРС

Идея профилактического лечения гемофилии предложена в Швеции в 1965 году. A. Ahlberg доказал, что хронические изменения суставов редко наблюдаются у больных гемофилией средней тяжести с активностью фактора VIII или IX 1–4%. Так возникла теоретическая предпосылка превращения тяжелой формы болезни в более легкую, чтобы избежать поражения суставов.

Профилактическое лечение пациентов с гемофилией стартовало в 1972 г. в Швеции. Важно начать его как можно раньше, до поражения суставов. Сейчас к нему приступают в возрасте 1–2 лет и продолжают по меньшей мере до 20 лет, а нередко и дольше. Болезнь с точки зрения свертывающей активности может быть переведена из тяжелой формы в среднетяжелую, а в некоторых случаях и в легкую.

МОДЕЛИ НА ВЫБОР

Разработаны 3 модели профилактического лечения гемофилии.

• Шведская предусматривает постепенное введение профилактики начиная с раннего возраста. Концентраты факторов вводят в дозе 25–40 МЕ/кг 3 раза в неделю при гемофилии А и 2 раза в неделю при гемофилии В. Эта модель лечения гемофилии наиболее распространена в России.
• Голландская предусматривает начало профилактического лечения как можно раньше после первого кровотечения. Доза препарата зависит от тяжести геморрагического эпизода, составляя от 15 до 30 МЕ/кг.
• Канадская основана на идее индивидуализированной профилактики. Лечение начинают с введения препаратов раз в неделю. При неэффективности частоту введений и дозу повышают. Эта модель наиболее целесообразна с точки зрения стоимости/эффективности, если средства, выделяемые на лечение больного гемофилией, ограничены.

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ

Критерием эффективности профилактического лечения служит частота геморрагических эпизодов. Если на его фоне у пациента возникает более двух спонтанных кровотечений/кровоизлияний в год, заместительная терапия считается неэффективной и требует индивидуального изменения режима введения или дозы препаратов.

Благодаря профилактическому лечению дети могут посещать детский сад и школу, заниматься спортом, учиться в вузах, сохранять социальную активность. Улучшаются здоровье и качество жизни, уменьшаются опасность кровотечений, повреждения суставов, количество госпитализаций и риск развития тяжелой инвалидизации.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Это основной документ, которым руководствуются гематологи в диагностике и лечении гемофилии. Он подготовлен в соответствии с приказом Минздрава России от 28.02.2019 № 103Н "Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации". Рекомендации были доступны в интернете для обсуждения специалистами и направлены для рассмотрения в Минздрав России.

Специализированную помощь больным гемофилией оказывают в отделениях гематологии, федеральных и национальных центрах гематологического профиля. Значительно улучшить ее позволили внедрение государственной программы "7 высокозатратных нозологий" (с 2020 г. программа расширена до 14 нозологий) и активная работа гематологов. В РФ достигнуто высокое обеспечение концентратами факторов свертывания крови для лечения гемофилии — 8,1 МЕ на душу населения по фактору VIII в 2018 г., что соответствует градации "полная интеграция больных гемофилией в общество" по шкале, предложенной Всемирной федерацией гемофилии (World Federation of Hemophilia — WFH).

К нерешенным проблемам специализированной помощи следует отнести несовершенную лабораторную базу для диагностики коагулопатий, отсутствие ежегодной диспансеризации больных гемофилией, недоступность восстановительного лечения (кинезитерапия, санаторное лечение).

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

Основные преимущества рекомбинантных факторов свертывания крови:

• возможность выработки любого количества препарата;
• независимость производства от донорской плазмы;
• высокая степень очистки препаратов;
• высокая специфическая активность препаратов (более 1000 МЕ на 1 мг белка);
• абсолютная вирусная безопасность.

В связи с этим во многих странах изменилось соотношение препаратов, применяемых для лечения гемофилии: 70–90% приходится на долю рекомбинантных и 10–30% — на долю плазматических.

СИТУАЦИЯ В РОССИИ

Плазматические препараты высокого качества и в количестве, достаточном для лечения больных гемофилией, в РФ никогда не выпускались. Исключение составляет Агемфил А и В, разработанный в Гематологическом научном центре РАМН (ныне — ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр гематологии" Минздрава России) и выпускаемый для собственных нужд этого учреждения. В связи с этим плазматические препараты до сих пор приходится закупать за рубежом. В России также не производились и рекомбинантные препараты для пациентов с гемофилией, хотя сама технология была известна и использовалась для производства инсулина, эритропоэтина, колониестимулирующих факторов и некоторых гормонов.

Впервые в России выпуск рекомбинантных препаратов для лечения гемофилии наладили в ЗАО "ГЕНЕРИУМ". В кратчайшие сроки удалось разработать и выпустить 3 рекомбинантных фактора:

• VII активированный — эптаког альфа (Коагил-VII®) для больных с ингибиторной формой гемофилии — в 2010 г.;
• VIII — мороктоког альфа (Октофактор®) для больных гемофилией А — в 2012 г.;
• IX — нонаког альфа (Иннонафактор®) для больных гемофилией В — в 2013 г.

Сейчас в России зарегистрировано несколько десятков плазматических и рекомбинантных препаратов для лечения гемофилии. Совершенствование технологии их производства с включением нескольких стадий элиминации (преципитация с полиэтиленгликолем, гелевая хроматография, иммуноаффинная хроматография, ионообменная хроматография и др.) и двух стадий инактивации вирусов (сольвент/детергент и обработка при температуре 80–100^ºС) сделало препараты вирусобезопасными. Проблема трансмиссии инфекций (прежде всего вирусных гепатитов) утратила актуальность, ведь за последние 18 лет не зарегистрировано ни одного случая их передачи с препаратами для лечения гемофилии.

УПРАВА НА ИНГИБИТОР

Актуально высказывание Дж. Эпштейна: "Сегодня СПИД и другие вирусные инфекции взяты под контроль, в то время как развитие ингибитора (антител к вводимым извне факторам свертывания крови) — самое серьезное осложнение, связанное с заместительной терапией гемофилии".

Благодаря достаточной обеспеченности факторами свертывания крови можно проводить элиминацию ингибитора путем индукции иммунной толерантности. Лечение с применением антиингибиторного коагулянтного комплекса и эптакога альфа (активированного) требует хорошего венозного доступа для частых введений препаратов и не всегда бывает эффективным.

У 67% взрослых пациентов с тяжелой формой гемофилии при низком титре ингибитора результаты лечения остаются неудовлетворительными (более четырех кровотечений в год). При высоком титре ингибитора те же результаты отмечаются более чем у трети больных, несмотря на профилактическую терапию препаратами с шунтирующим механизмом действия.

НОВЫЕ РАЗРАБОТКИ

Несмотря на широкую доступность препаратов для лечения гемофилии, необходимость инновационных подходов для решения ряда проблем очевидна: сохраняющиеся кровотечения, развитие и прогрессирование артропатии на фоне проведения профилактического лечения, сложности проведения внутривенных инъекций из-за затрудненного венозного доступа у пациентов. Проводятся клинические исследования принципиально новых препаратов для лечения гемофилии, вводимых подкожно, в том числе и ингибиторной формы, таких как:

• эмицизумаб—моноклональное антитело (миметик фактора VIII— т.е. в системе свертывания крови имитирует действие фактора VIII);
• фитусиран — малая интерферирующая РНК (олигонуклеотид, препятствующий синтезу антитромбина III);
• концизумаб—моноклональное антитело против ингибитора пути тканевого фактора.

Последние два препарата пока не зарегистрированы ни в одной стране мира.

Эмицизумаб (Roche, Швейцария) представляет собой биспецифическое гуманизированное моноклональное антитело, связывающее активированный фактор IX c фактором X для восполнения функции отсутствующего активированного фактора VIII. Препарат не нейтрализуется ингибиторами к фактору VIII, что позволяет с успехом использовать его при ингибиторной форме гемофилии А.

Препарат эмицизумаб (Гемлибра®) в России зарегистрирован в качестве рутинной профилактики для предотвращения или снижения частоты кровотечений у пациентов:

•  с гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII) с ингибиторами фактора VIII;

•  тяжелой формой гемофилии А (наследственный дефицит фактора VIII, активность фактора VIII 1 %) без ингибиторов к фактору VIII.

По первому показанию препарат был зарегистрирован в октябре 2018 г., в декабре 2019 г. инструкция по применению была расширена и препарат был разрешен к использованию при неингибиторной форме гемофилии.

Эффективность и безопасность эмицизумаба изучали в клинических исследованиях. Оказалось, что по своей эффективности препарат превосходит как препараты с шунтирующим механизмом действия у пациентов с ингибиторной формой гемофилии, так и препараты фактора VIII у пациентов без ингибитора.

По результатам исследований HAVEN 1 и HAVEN 2, у 71% взрослых и у 90% детей с ингибиторной формой гемофилии А, получавших эмицизумаб, наблюдалось полное отсутствие кровотечений, требующих лечения, в то время как кровотечения отсутствовали только у 12,5% пациентов, получавших препараты с шунтирующим механизмом действия.

В исследовании HAVEN 3 с участием пациентов с гемофилией А без ингибитора профилактическое лечение препаратом эмицизумаб обеспечило статистически значимое снижение количества кровотечений, требующих гемостатической терапии, по сравнению с предшествующим профилактическим лечением препаратами фактора VIII.

Отдельно следует отметить уменьшение количества эпизодов внутрисуставных кровотечений на фоне профилактического лечения эмицизумабом как у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А, так и у пациентов без ингибитора по сравнению с предшествующей терапией, что особенно важно для сохранения суставов и предотвращения инвалидизации пациентов (результаты HAVEN 1, HAVEN 2, HAVEN 3).

Эмицизумаб включен в клинические рекомендации по лечению гемофилии во многих странах, одними из первых были американские рекомендации MASAC. Всемирная федерация гемофилии поддержала решение MASAC рекомендовать использование данного препарата у пациентов как с ингибиторной формой гемофилиии А, так и у пациентов без ингибиторов еще в 2018 г.

Решением профессионального гематологического сообщества эмицизумаб был включен в обновленные в 2018 г. "Российские клинические рекомендации по лечению гемофилии" в рамках зарегистрированного на тот момент показания "ингибиторная форма гемофилии А".

Эмицизумаб зарегистрирован в 95 странах мира, а на конец марта 2020 г. его получают уже более 6 500 пациентов. В России есть собственный опыт применения препарата как в рамках клинических исследований, так и в реальной клинической практике. Более широкое внедрение препарата в практику ожидается начиная с 2021 г. в рамках программы "14 высокозатратных нозологий" (решением комиссии Минздрава России от 07.11.2019 эмицизумаб был включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и программу "14 высокозатратных нозологий").

СМЕНА ПАРАДИГМЫ

Сейчас происходит смена парадигмы лечения гемофилии. Старая предполагала:

• лечение по требованию;
• применение плазматических препаратов (1980-е);
• применение рекомбинантных препаратов (1990-е годы).

Новая парадигма означает:

• переход на профилактическую терапию с раннего детства;
• домашнее лечение гемофилии;
• продление периода полураспада факторов;
• терапия без кровотечений;
• успешные результаты генной терапии гемофилии В.

Революционный прорыв в лечении гемофилии ожидается благодаря генной терапии, до которой важно дать шанс пациентам дожить без кровотечений и с сохраненными суставами. Это возможно при регулярной оценке течения заболевания, совершенствовании специализированной помощи, проведении профилактической терапии со своевременной коррекцией дозы препаратов, а также за счет применения инновационных более эффективных препаратов с оригинальным механизмом действия.