Болезнь Иценко — Кушинга: что нового?

Доклад заместителя главного врача по медицинской части ГКБ им. В.В. Вересаева А.В. Андреевой «Эволюция подходов к ведению пациентов с болезнью Иценко — Кушинга (БИК)» на XIV межрегиональной конференции «Алгоритмы диагностики и лечения эндокринных заболеваний» был посвящен новым опциям диагностики и лечения БИК

ГРУППЫ СКРИНИНГА 

1. Молодые люди с необычными для их возраста проявлениями (остеопороз, СД, ожирение, АГ, аменорея у женщин, снижение полового влечения у мужчин). 
2. Характерные изменения внешности и классические проявления гиперкортицизма. 
3. Дети с задержкой роста и избытком веса. 
4. Пациенты со случайно выявленными новообразованиями надпочечников.
5. Люди любого возраста с плохо контролируемым СД и (или) АГ в сочетании с быстрым набором веса или ожирением. 
6. Женщины с гирсутизмом. 

К тестам первой линии на ЭГ относятся исследования на свободный кортизол слюны в 23.00; утренний кортизол крови после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23.00; утренний свободный кортизол слюны после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23.00; свободный кортизол суточной мочи; кортизол крови в 23.00. Для верификации ЭГ необходимо как минимум два, а для стопроцентной специфичности и чувствительности — три теста первой линии. На втором этапе обследования измеряют уровень АКТГ, падение которого ниже 10 пг/мл свидетельствует об АКТГ-независимом гиперкортицизме и требует МСКТ надпочечников с контрастированием. 

При АКТГ выше 10 пг/мл (в нормальных и превышающих норму значениях) не стоит прекращать поиски этиологии уже ранее подтвержденного ЭГ. Необходимо найти причину АКТГ-зависимого заболевания. С этой целью на третьем этапе для подтверждения БИК выполняют МРТ гипофиза с контрастированием, проводят дополнительные лабораторные тесты с дексаметазоновым подавлением уровня кортизола крови. Золотым стандартом дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого ЭГ является селективный забор из нижних кавернозных синусов. При поиске очага АКТГ-продукции при АКТГ-эктопированном синдроме подключают все методы визуализации: КТ с контрастированием органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства, МРТ малого таза с контрастированием. 

ОПЦИИ ЛЕЧЕНИЯ 

Неконтролируемое прогрессирование ЭГ связано с повышенным риском смерти, особенно при персистирующем течении заболевания. Ретроспективный анализ показал значимо более высокую летальность пациентов с БИК: при неадекватном лечении риск смерти у них может быть в 3,5–5,2 раза выше, чем в общей популяции. В «Руководстве Международного эндокринологического общества по оптимальному ведению пациентов с ЭГ» (2021) определены основные цели лечения: нормализация уровня кортизола, улучшение клинических симптомов и повышение качества жизни, связанного со здоровьем. При АКТГ-независимом варианте после визуализации надпочечников производят одностороннюю адреналэктомию. При АКТГ-зависимом гиперкортицизме гипофизарного генеза золотым стандартом терапии в качестве первой ее линии является первичное нейрохирургическое вмешательство (ТСАЭ). Таковы требования «Консенсуса по диагностике и лечению болезни Кушинга» (обновленная версия 2021 года). 

Если ТСАЭ по каким-то причинам не проведена, выполнена не радикально либо оказалась неэффективной или последовал рецидив (наступающий у 35 % пациентов через 5–10 лет после аденомэктомии), необходимо активное наблюдение и альтернативное лечение пациента. В таких случаях показана терапия ингибиторами стероидогенеза/препаратами центрального действия, вариантом может быть ЛТ при неэффективности других методов лечения. В целом хирургия обеспечивает от 50 до 85 % эффективности терапии БИК (цифры выше при удалении микроаденомы). ЛТ, применяющаяся в качестве второй или третьей линии терапии после неудачных транссфеноидальных операций и/или при рецидиве опухоли, добавляет 30 %, а медикаментозная терапия—еще 20 % эффективности. Хотя в целом требуется от трех до десяти лет, чтобы эффект ЛТ стал заметным, а частота рецидивов после нее составляет 28–84 %. Проведение даже нерадикальной редуктивной операции с частичным удалением крупной или малодоступной опухоли необходимо, поскольку может улучшить последующий ответ на медикаментозную терапию. Последняя должна рассматриваться в качестве своеобразного мостика, будучи базовой на всех этапах лечения. 

Медикаментозная терапия может быть назначена, если операция откладывается из-за внешних факторов, а также рекомендована пациентам с тяжелой формой БИК при наличии потенциально опасных для жизни метаболических, психиатрических, инфекционных, сердечно-сосудистых или тромбоэмболических осложнений, при высоком риске осложнений анестезии и у больных с инвазивными макроаденомами. Медикаментозная терапия БИК достаточно разнообразна, хотя и не все препараты доступны в нашей стране. На гипофиз воздействуют агонистами дофамина (off lable применяется каберголин с эффективностью 40 % и эффектом ускользания дозы в 25 % случаев) и аналогами соматостатина (пасиреотид, у которого есть неприятный побочный эффект—способность провоцировать декомпенсацию СД). Оба препарата оказывают антисекреторное и антипролиферативное действие, поэтому могут использоваться для воздействия на нативную опухоль или остаточную ткань, которая способна поддаваться медикаментозному влиянию. 

На уровне надпочечников работают ингибиторы стероидогенеза метирапон (в 1961 году разрешен FDA как диагностическое средство и только в 1979 году ЕМА — как терапевтическое), этомидат, митотан и кетоконазол. Последний изначально был зарегистрирован в 1980 году в Европе как противогрибковое средство, но в 2012–2013 годах получил разрешение на применение при ЭГ в качестве препарата off lable. При эффективности терапии не более 65 % кетоконазол оказывает токсическое воздействие на печень и другие побочные эффекты (до 37 %), а ведь в ряде случаев медикаментозная терапия пациенту с БИК назначается надолго, практически пожизненно, и он должен хорошо переносить ее. 

Одним из инновационных препаратов, одобренных FDA и EMA в 2020 году, стал осилодростат, который ингибирует 11β-гидроксилазу (CYP11B1), катализирующую конечную стадию биосинтеза эндогенного кортизола. Ингибирование CYP11B1 сопровождается накоплением предшественников кортизола (11-дезоксикортизол) и ускорением биосинтеза в надпочечниках (в том числе андрогенов). Препарат обладает достойным профилем безопасности (18 %) и практически максимальной эффективностью в своей нише—от 70 до 95 %, приводя к быстрой и действенной нормализации уровня кортизола, и потому сегодня занимает лидирующие позиции среди блокаторов стероидогенеза для лечения гиперкортицизма в международных рекомендациях и консенсусах—например, в «Консенсусе по диагностике и лечению болезни Кушинга» (обновленная версия 2021 года актуальна и в настоящий момент). Осилодростат одобрен FDA и ЕМА для лечения БИК, входит в консенсусы и международные рекомендации, его регистрация в России, по нашим данным, ожидается в текущем 2025 году. 

Ирина Ковалева