Пациент с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени на приеме у эндокринолога

В 2020 году произошла замена использовавшегося ранее диагноза НАЖБП (неалкогольная жировая болезнь печени) на МАЖБП (метаболически ассоциированная жировая болезнь печени), что лишь подчеркнуло тесную связь данной патологии с метабо‑ лическим синдромом (МС), сахарным диабетом (СД) 2‑го типа и ожирением. Об обновленных алгоритмах ведения пациентов с этими диагнозами рассказывает профессор Александр Сергеевич Аметов.

— Что является основной причиной раз‑ вития МАЖБП? 

— Это, конечно, ожирение, распространенность которого достигла рекордного уровня. Пандемия ожирения привела к росту метаболических нарушений — в частности, случаев СД 2-го типа и МАЖБП. Последняя стала главной причиной хронических заболеваний печени, поражающих более 30 % населения планеты. МАЖБП повышает риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), внепеченочных злокачественных новообразований (ЗНО), желчнокаменной, мочекаменной, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гипотиреоза, хронической болезни почек (ХБП), депрессии, ухудшает исходы для матери и плода во время беременности. При МАЖБП также повышается в 3,5 раза риск развития сердечной недостаточности (СН) и в 1,9 раза—смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Вот почему международная группа экспертов заменила в названии этой болезни прилагательное «неалкогольная» как менее важное на «метаболическая». 

— Как связаны МАЖБП и СД 2‑го типа? 

— Пациенты с СД 2-го типа имеют самый высокий риск развития МАЖБП. Широкая распространенность и обширные клинические последствия МАЖБП стали подробно изучаться только сейчас. МАЖБП не просто чаще встречается при СД 2-го типа (от 60 до 86 % во всем мире), сосуществование данных заболеваний связано с более быстрым развитием цирроза печени, потому что она становится наиболее частым органоммишенью у таких больных. Частота развития патологических процессов в печени оценивается в 65 %, опережая нефропатию (34 %), ретинопатию (35 %), нейропатию (30 %) и ССЗ (47 %). Около половины пациентов с СД и МАЖБП страдают неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), а примерно у каждого шестого наблюдается умеренный или прогрессирующий фиброз. 

Если при МАЖБП речь идет лишь о стеатозе печени без значительного повреждения гепатоцитов, то при НАСГ происходит их воспаление с различной степенью разрушения, что может привести к циррозу и печеночной недостаточности. Оценка распространенности МАЖБП у больных СД 2-го типа рекомендуется в большинстве опубликованных руководств. Американская диабетическая ассоциация (ADA) включила скрининг МАЖБП у больных СД 2-го типа в обновленное руководство 2023 г. 

— Почему риск развития стеатогепатита и цирроза печени у пациентов с СД 2‑го типа так высок? 

— Ответ на этот вопрос неоднозначен, поскольку носит многофакторный характер. Например, генетические факторы могут модулировать действие инсулина и метаболизм липидов в гепатоцитах, а также есть целый ряд приобретенных факторов, обусловленных инсулинорезистентностью (ИР). Среди них прежде всего глюкозо- и липотоксичность, связанные с дисфункциональной жировой тканью и эктопическим накоплением жира в печени при ожирении и СД 2-го типа. Вот почему стратегия ведения любого (особенно пожилого) пациента с МС должна учитывать высокую вероятность сочетания СД и МАЖБП во анамнезе. 

— Каковы современные представления о патофизиологии МАЖБП? 

— Появился заметный прогресс в понимании молекулярно-генетических механизмов МАЖБП, но все же основы ее патофизиологии по-прежнему близки к теории двух ударов, предложенной в качестве патогенетического обоснования НАЖБП еще в 1998 г. Первый удар связан со стеатозом — накоплением жира в печени, а второй происходит из-за повышения уровня воспалительных цитокинов, адипокинов, митохондриальной дисфункции и окислительного стресса. В результате НАЖБП развивается от НАСГ к прогрессирующему фиброзу. Причем этот путь характеризуется высокой гетерогенностью, что затрудняет интеграцию различных молекулярных и метаболических факторов. НАЖБП — это широкое понятие, включающее разнообразные подтипы. Уже в нынешнем веке была предложена гипотеза множественных ударов, учитывающая гораздо больше процессов, таких как ИР, липотоксичность, воспаление, дисбаланс цитокинов, активация врожденного иммунитета и дисбиоз кишечника. Данная гипотеза учитывает экологические и генетические факторы, раскрывая более сложную картину патогенеза МАЖБП, концепция которой объединяет метаболическую дисфункцию, включая гипергликемию, артериальную гипертензию (АГ), абдоминальное ожирение и дислипидемию. 

Инсулинорезистентность—основная причина развития МАЖБП и СД 2-го типа и обязательное условие для начала обоих заболеваний. На уровне печени ИР главным образом проявляется нарушением регуляции путей метаболизма глюкозы (усиление глюконеогенеза и гликогенолиза, снижение синтеза гликогена). В результате развивается гипергликемия, на которую β-клетки поджелудочной железы отвечают повышением секреции инсулина для обеспечения гликемического контроля. Инсулиновый ответ скелетных мышц (активно участвующих в процессе потребления глюкозы) дисрегулируется, снижая транспорт глюкозы и синтез гликогена в миоцитах. Это способствует хронической гиперинсулинемии, которая ведет к развитию диабета. 

Тесная связь существует также между ИР и стеатозом печени, независимо от степени ожирения тесно связанным с нарушением действия инсулина не только на уровне гепатоциов, но и на периферии, включая жировую ткань и скелетные мышцы, как у худых, так и у полных людей без СД. Даже сравнительно небольшое увеличение количества жира в печени ассоциируется с ухудшением ИР этого органа и скелетных мышц. Стеатоз печени — отнюдь не доброкачественное состояние, а грозный предвестник метаболических нарушений, особенно у людей с низким весом. Эти нарушения, опосредованные изменениями эндокринных и паракринных функций, вызывают ИР в ключевых тканях, участвующих в гомеостазе глюкозы и липидов. Хотя при стеатозе печени можно предсказать начало ИР и метаболической дисфункции, важно отметить, что наличие ИР также указывает на развитие МАЖБП. Этот механизм обусловлен нарушением подавления липолиза с усилением доставки свободных жирных кислот (ЖК) в печень в сочетании с усилением липогенеза de novo. 

— Избыток простых углеводов (фруктоза или сахароза) ассоциируется с МАЖБП? 

— Безусловно! Хроническая гипергликемия в конечном итоге приводит к усилению стресса эндоплазматического ретикулума и митохондрий, более известного как глюкозотоксичность. Если подобное состояние сохраняется хронически, как при СД 2-го типа, это вызывает окислительный стресс, воспаление и дальнейший стресс эндоплазматического ретикулума. Хроническое системное воспаление, вызванное глюкозотоксичностью и способствующее развитию ИР, одинаково характерно как для МАЖБП, так и для СД. В этом процессе участвуют два пути: путь ядерного фактора каппа-би (NFκВ) и сигнальный путь c-Jun NH2-терминальной киназы (JNK). Оба пути зависят от таких регуляторов воспаления, как интерлейкины (ИЛ) 1β и 6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и С-реактивный белок (СРБ). Эти молекулы обычно присутствуют в сыворотке крови пациентов с СД 2-го типа. 

— НАЖБП описывали как чрезмерное накопление жира в гепатоцитах тех, кто не употребляет алкоголь. Почему же тогда жиреет печень? 

— Отличительная черта ИР и СД — дисфункция жировой ткани, увеличение объема которой (особенно висцеральной) провоцирует воспаление адипоцитов и повышенную выработку цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12 и моноцитарный хемотаксический фактор-1). Под влиянием воспаления адипоцитов нарушается выработка ими гормонов жировой ткани — адипокинов, регулирующих пищевое поведение, метаболические, эндокринные и воспалительные процессы, а также чувствительность тканей к инсулину. Складывается и набирает силу патогенная биохимическая модель с повышением уровня таких адипокинов, как лептин, ангиопоэтин-2, хемерин, апелин и висфатин, и снижением сывороточных уровней адипонектина и оментина-1. Все это ведет к прогрессированию поражения печени, потере массы β-клеток поджелудочной железы и сердечно-сосудистым осложнениям (ССО). 

— Какие еще нарушения жирового обмена характерны для МАЖБП? 

— Во-первых, избыточное поглощение липидов печенью. Этот процесс контролируют транспортные белки ЖК группы FATPs и кластер дифференцировки CD36. Изоформы FATP 2 и 5—основные виды белков данной группы в печени. При патологическом усилении экспрессии белка FATP 5, причины которого пока непонятны, печень активно поглощает липиды, из-за чего ускоряется прогрессирование стеатоза у больных МАЖБП. Кроме того, в печени возрастает уровень белка CD36 в ответ на прием жирной пищи. При этом активность белков FATP5, CD36 и печеночная липотоксичность взаимосвязаны. Хотя точные механизмы действия данных белков еще не определены, это потенциальная терапевтическая мишень для борьбы с МАЖБП. 

Во-вторых, нарушения жирового обмена при МАЖБП наступают вследствие подключения ω-окисления к наиболее физиологичному митохондриальному пути β-окисления жирных кислот. В норме у млекопитающих ω-окисление имеет второстепенное значение, а большая часть ЖК разрушается путем β-окисления. Однако при ожирении из-за перегрузки организма липидами активно включается ω-окисление ферментами цитохрома Р450 в эндоплазматическом ретикулуме. В результате образуется множество реактивных форм кислорода, что приводит к воспалению и ускоренному прогрессированию НАСГ. 

В-третьих, при МАЖБП нарушено выведение липидов из печени. Важнейшей молекулой в этом процессе считается белок аполипопротеин B-100, который синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме. Развитию его стресса способствует избыток жирной пищи с высоким уровнем ЖК, подавляющих образование и секрецию аполипопротеина B-100. В результате липиды перестают выводиться из печени и развивается стеатоз. 

В-четвертых, у больных с МАЖБП происходит чрезмерная активация липогенеза de novo, а именно биохимическое преобразование избытка углеводов из кровотока в ЖК, которые в дальнейшем могут быть превращены в триглицериды (ТГ) или другие липиды. Повышение уровня таких молекул ведет к стеатозу и гипертриглицеридемии. Известны три ключевых фермента липогенеза de novo и два транскрипционных фактора, регулирующих работу этих ферментов. Подобными факторами являются белки, контролирующие процесс синтеза разных видов РНК на матрице ДНК. По неясной пока причине у некоторых людей возникает сверхэкспрессия одного из транскрипционных факторов с резким повышением активности ключевых ферментов липогенеза de novo и накоплением липидов в печени. 

— Какова роль микробиоты в развитии МАЖБП? 

— Ряд продуктов жизнедеятельности кишечных микроорганизмов проникает через желудочно-кишечный барьер и напрямую взаимодействует с клетками печени. Для МАЖБП характерен дисбактериоз, связанный с повышенной проницаемостью кишечника, что усугубляет течение данной патологии. У пациентов с МАЖБП снижено количество бактерий рода Bacteroidetes и повышена численность Prevotella и Porphyromonas spp. Подобный дисбиотический фенотип характерен и для больных СД 2-го типа, в кишечнике которых уменьшено содержание бактерий Akkermansia muciniphila, Bacteroides acidifaciens и Lactobacillus gasseri. В результате снижается интенсивность окисления ЖК, усиливается их отложение не только в жировой ткани, но и в печени. Доказано, что цирроз печени и СД 2-го типа имеют общие признаки в виде сниженного содержания Akkermansuia и Bifidobacterium и могут быть связаны с паттернами системного воспаления, наблюдаемыми в процессе гепатоканцерогенеза. Таким образом, дисбиоз может частично объяснять повышенный риск развития МАЖБП и ГЦК при СД 2-го типа. 

— С изменением названия изменились ли принципы диагностики МАЖБП? 

— Да, и весьма существенно. Если первоначально определение НАЖБП основывалось на визуализации или гистологическом подтверждении стеатоза при отсутствии активного приема алкоголя и исключении гепатита другой этиологии, то теперь для постановки диагноза МАЖБП необходимо только наличие метаболической дисфункции со стеатозом, не требующее исключения гепатита другой этиологии. Согласно новому консенсусу, диагноз МАЖБП основывается на трех критериях: 

• Cтеатоз печени, подтвержденный любым методом визуализации (УЗИ, гистология или биомаркеры крови).
• СД 2-го типа.
• Избыточный вес или ожирение (ИМТ выше 25 кг/м2 у людей европеоидной расы или 23 кг/м2 — монголоидной). Если вес в норме, должны присутствовать как минимум 2 метаболических фактора риска.

Подчеркну еще раз, что исключение альтернативных причин хронического заболевания печени, таких как алкоголь или вирусный гепатит, больше не требуется для диагностики МАЖБП. К ее метаболическим факторам риска относятся: 

• окружность талии свыше 102/88 см у мужчин и женщин европеоидной расы или более 90/80 см—монголоидной; 
• АД выше 130/85 мм рт. ст., антигипертензивная терапия; 
• ТГ выше 150 мг/дл (1,70 ммоль/л);
• уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) более 1,0 ммоль/л для мужчин и свыше 1,3 ммоль/л для женщин, прием гиполипидемических лекарств; 
• предиабет или диабет с уровнем глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, либо гликемия через 2 часа после еды 7,8– 11,0 ммоль/л, или HbA1c 5,7–6,4 %;
• индекс ИР (HOMA-IR — HOmeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) более 2,5; 
• уровень С-реактивного белка (СРБ) свыше 2 мг/л. 

В последних рекомендациях Американской ассоциации клинических эндокринологов (2022) подчеркивается важность коррекции образа жизни, направленной на снижение веса, регулярную физическую активность и ограничение потребления простых углеводов как части комплексного лечения пациентов с МАЖБП и коморбидными ожирением, МС, диабетом, гипертензией, дислипидемией, ССЗ. Существенных изменений по сравнению с прошлыми годами, когда мы еще говорили о НАЖБП, по этому вопросу не было. 

Но уже в 2022–2024 гг. были опубликованы вдохновляющие данные о том, что реализация пациентом одних лишь программ по здоровому образу жизни позволяет замедлить прогрессирование МАЖБП. Так, снижение массы тела на 3–5 %, связанное с изменением питания и физической активности, вызвало уменьшение стеатоза и печеночной ИР. Потеря 7–10 % веса привела к разрешению НАСГ в ряде случаев с уменьшением степени выраженности воспаления печени. Регресс фиброза также наблюдался у пациентов, похудевших более чем на 10 % в результате модификации образа жизни. 

Скрининг МАЖБП в популяции СД 2-го типа рекомендуется в большинстве документов. Но для оценки МАЖБП при диабете недостаточно полагаться только на функциональные печеночные тесты. Часто у больных с прогрессирующим фиброзом уровни трансаминаз изменяются незначительно. 

В одном из последних исследований для 360 пациентов с СД 2-го типа, у которых уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) превышал 30 МЕ/л у женщин и 20 МЕ/л у мужчин, выполнялась биопсия печени для оценки МАЖБП. Хотя у трети пациентов уровень АЛТ составлял 20–40 МЕ/л, то есть был близок к норме, в 58 % случаев у них выявлялся НАСГ, в 38 % — прогрессирующий фиброз и в 10 % — цирроз. Следовательно, диагностику состояния печени при СД 2-го типа следует проводить, опираясь не только на анализы печеночных ферментов. 

Так, в последнем зарубежном руководстве по терапии МАЖБП, с которым призываю ознакомиться коллег (Nogueira J.P. et al., 2024, DOI: https://doi.org/10.2337/ dsi23– 0013), рекомендован систематический скрининг всех больных СД 2-го типа с использованием индекса фиброза-4 (FIB-4). В исследованиях, проведенных с использованием методов переходной эластографии или МРТ, распространенность МАЖБП у пациентов с СД 2-го типа превышала 70 %. 

— Каковы алгоритмы фармакотерапии пациентов с коморбидностью МАЖБП и СД 2‑го типа? 

— Утвержденных четких алгоритмов для таких больных пока нет. Прежде всего рекомендуется терапия, направленная на снижение кардиометаболических факторов риска и улучшение функции печени. Метформин считается препаратом первой линии терапии при СД 2-го типа. Однако его прямое положительное влияние на гистологию печени при МАЖБП не доказано. Метформин может быть безопасно использован при компенсированном циррозе и потенциально способен снизить частоту ГЦК. Показано, что пиоглитазон увеличивает частоту разрешений НАСГ и уменьшает прогрессирование фиброза у пациентов с МАЖБП и СД 2-го типа или предиабетом. 

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) оказывают положительный эффект в виде снижения массы тела и уменьшения сердечно-сосудистого риска у пациентов с диабетом. Кроме того, два исследования продемонстрировали значительное влияние арГПП-1 на гистологические проявления МАЖБП. В первом из них лираглутид (1,8 мг/сут в течение 48 недель) значительно ускорил разрешение НАСГ (39 % против 9 % в контрольной группе) и уменьшил прогрессирование фиброза (9 % против 36 % в группе плацебо). Во второй работе семаглутид в течение 72 недель получали пациенты с СД 2-го типа и подтвержденным биопсией НАСГ. Разрешение стеатогепатита было достигнуто у 59 % больных по сравнению с 17 % в группе плацебо. Значительного уменьшения фиброза не наблюдалось, тем не менее его прогрессирование оказалось значительно замедлено. 

На основании этих данных текущие рекомендации ADA (2023) называют арГПП-1 или пиоглитазон в качестве наиболее подходящих препаратов для лечения гипергликемии у взрослых с СД 2-го типа и подтвержденным биопсией НАСГ или у пациентов с высоким риском МАЖБП с клинически значимым фиброзом печени по результатам неинвазивных тестов. 

Многообещающие результаты при МАЖБП продемонстрировали и другие препараты, такие как тирзепатид (двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и ГПП-1), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Последние вызывают снижение массы тела и уменьшение стеатоза. 

Были получены противоречивые результаты при изучении эффективности орлистата и сибутрамина для лечения коморбидности НАЖБП и ожирения. Поэтому данные препараты не рекомендованы в терапии МАЖБП. Тем не менее арГПП-1 с доказанной эффективностью в отношении МАЖБП могут быть назначены больным с ожирением без СД. В недавних работах бариатрическая операция при неэффективности консервативной терапии ожирения приводила к регрессу гистологических изменений в печени и снижению уровня провоспалительных цитокинов. 

— Можно ли снизить риск кардиологиче‑ ских заболеваний у больного с МАЖБП? 

— ССЗ — ведущая причина смертности пациентов с МАЖБП. Статины в качестве препаратов первой линии минимизируют риск ССЗ путем снижения уровня ЛПНП и ТГ, предотвращая образование атеросклеротических бляшек. Однако использовать фибраты в комбинации со статинами для снижения риска ССЗ не рекомендуется. Комбинированная терапия эзетимибом со статинами способствует еще большему снижению уровня плохого холестерина и ТГ по сравнению с монотерапией статинами и оказывает более выраженный протективный эффект у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с СД 2-го типа. Блокаторы рецепторов ангиотензина, назначаемые для лечения гипертензии, также обладают потенциалом в терапии МАЖБП. В одном из недавних исследований лечение ими привело к увеличению уровня циркулирующего адипонектина, способного оказывать антифибротическое действие и замедлять прогрессирование МАЖБП и НАСГ. 

— Как гепатопротекторная терапия вли‑ яет на течение МАЖБП? 

— Учитывая общие патофизиологические механизмы МС, СД 2-го типа и МАЖБП, применение гепатопротекторов, ослабляющих выраженность оксидативного стресса и нормализующих липидный обмен, становится перспективной стратегией в терапии данных заболеваний, часто протекающих коморбидно. Согласно клиническим рекомендациям по ведению пациентов с НАЖБП, разработанным специалистами Российского общества по изучению печени (2022), к таким препаратам относятся витамин Е, метаболиты ЖК (урсодезоксихолевая кислота), агонисты фарнеозидного Х-рецептора (обетихолевая кислота), эссенциальные фосфолипиды и адеметионин. Применение этих средств целесообразно и при МАЖБП. 

Александр Рылов, к.м.н.